Funktionel dynamik i biologiske systemer

Medlemmer:

Formålet med funktionel dynamik er at udvikle nye numeriske og eksperimentelle metoder til kvantitativ modellering af biologisk funktion i levende organismer. Biologisk funktion er en egenskab eller struktur, som er fremkommet ved evolution, og som ultimativt har betydning for en organismes overlevelse eller reproduktion.

Fokus for funktionel dynamik i biologiske systemer er studiet af systemer hvis biologiske funktion er essentielt afhængig af dynamikken af de bagvedliggende kemiske og strukturelle processer. Biologisk funktion er gennem proteinsyntesen og stofskiftets biokemiske reaktioner i sidste ende et resultat af titusindvis af gensekvenser, der udgør den genetiske kode. Stofskifte reaktionerne, som også kaldes metabolomet, er på ethvert givet tidspunkt væsentlig mindre komplekst end genomet og tilmed tættere knyttet til den aktuelle biologiske funktion. Det er derfor en overkommelig men alligevel essentiel delopgave at beskrive sammenhængen mellem metabolomets dynamik og biologisk funktion.

For multicellulære biologiske systemer er metabolomets kemi knyttet til den enkelte celle, medens den biologiske funktion er en egenskab for en cellepopulation. I naturen er en cellepopulation et resultat af successive celledelinger, hvor cellerne vekselvirker med hinanden. Selvom døtrecellerne har nøjagtigt samme genom som modercellen, har det vist sig, at de alligevel udviser en strukturel og metabolsk heterogenitet, som kan have afgørende betydning for populationens biologiske funktion, og som det derfor er nødvendigt at have med i de matematiske modeller for populationen. Vigtige eksempler på biologisk funktion er metabolske oscillationer som f.eks. ses i humane beta-celler, i anaerobe gærceller og i muskelceller. Andre eksempler på oscillationer med biologisk funktion ses i nervesystemet samt i de overalt forekommende døgnrytmer.

Fokusområdet for gruppens arbejde er at finde mekanismen for, hvordan cellulære oscillationer resulterer i populationsoscillationer med veldefineret og robust biologisk funktion. Vi arbejder for tiden med to systemer, hvoraf det ene er en experimentelt nemt håndterbar population af gærceller, der viser metabolske oscillationer ved tilsætning af glukose, og det andet er det fysiologisk interessante og experimentelt udfordrende system af glatte muskel og endotelceller i blodkar, som under realistiske fysiologiske omstændigheder viser oscillerende vasomotoriske sammentrækninger. For begge systemer findes omfattende og validerede matematiske modeller, der muliggør numerisk simulering af den oscillatoriske opførsel for populationer af biokemisk identiske celler.

De foreløbige resultater viser at en ganske lille heterogenitet forstyrrer cellesynkroniseringen, så oscillationerne ophører i modstrid med de eksperimentelle resultater. Numerisk simulering af store populationer af heterogene celler med realistiske kemiske netværk er kapacitetsmæssigt meget krævende, og vi har derfor anvendt systematiske metoder fra ulineær dynamik til at eliminere de tidsskalaer, der ikke er fysiologisk relevante, så modellerne bliver nemmere at håndtere numerisk. F.eks. kan en oscillerende gærcelle med 15 varierende metabolitkoncentrationer beskrives som en Hopf oscillator med kun to variable, der via kendte matematiske transformationer alligevel tillader beregning af alle 15 metabolitkoncentrationer.

Eksperimentelt studerer vi de oscillerende systemer med fluorescens spektroskopi, 13C NMR teknik og elektrokemiske målinger. I forbindelse med modelleringsdelen af projektet arbejder vi med at udvikle nye programmeringsmetoder, som kan håndtere metabolske reaktioner i meget store vekselvirkende, heterogene cellepopulationer.